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蔡瑁最初輔佐劉表，受命率軍截擊孫堅，曾在陣前與黃蓋、程普交鋒，雖一度將孫堅困於垓心，但最終因戰敗逃入襄陽。劉表因其妻弟身份而未依軍法處斬，蔡瑁因而對劉表心存慚恨。
劉表晚年，蔡瑁勾結其姊蔡夫人，多次譖毀劉備，企圖在襄陽大會中謀害劉備未果，並在壁間題詩誣陷劉備有反叛之意。劉表去世後，蔡瑁受蔡夫人指使，把守荊州外門阻擋劉琦，並殺死勸諫者李珪，與蒯越等人商議假寫遺囑，立劉琮為主，隨後決定將荊襄九郡獻給曹操。
投降曹操後，蔡瑁被任命為水軍都督，與張允共同訓練水軍並制定水寨佈局。然而，周瑜設計利用蔣幹盜取偽造的通敵書信，曹操誤信並以怠慢軍法為由將蔡瑁斬首。